Трудный лейкоз может стать проще
26/02/2024
Ученые City of Hope, одной из крупнейших организаций по исследованию и лечению рака в США, разработали инновационный подход к нацеливанию и уничтожению трудноизлечимых лейкозных стволовых клеток. Журнал Blood опубликовал доклинические результаты.
Интерферон II типа (IFNy), вещество, вырабатываемое иммунными клетками, нарушает способность лейкозных стволовых клеток делиться и распространяться. Однако IFNy также стимулирует CD38, белок, который подавляет способность иммунных клеток вырабатывать ответ против инфекции.
Чтобы преодолеть эту проблему, исследователи разработали антитело, связывающее Т-клетки, под названием CD38-BIONIC, которое создает мост между Т-клетками и лейкозными стволовыми клетками, экспрессирующими CD38, позволяя иммунной системе уничтожать раковые клетки. Не менее важно, что этот подход не повредил здоровые стволовые клетки крови на ранних стадиях или иммунные клетки в тканях человека или на моделях ОМЛ у мышей.
Когда лейкемия проникает в костный мозг, на ранних стадиях образуются аномальные клетки крови, называемые бластами, которые CD38-позитивны. Они быстро делятся, и на них легко воздействовать. Напротив, лейкозные стволовые клетки, которые формируют рак, упорно сопротивляются лечению и являются CD38-негативными.
"CD38 успешно использовался в качестве терапевтической мишени при множественной миеломе и других формах лейкоза", - сказала Флавия Пичиорри, доктор философии, M.S., которая руководила исследованием вместе с другими исследователями Джоном Уильямсом, доктором философии, и Гвидо Маркуччи, доктором медицины - все профессора City of Hope. "Однако, поскольку стволовые клетки при ОМЛ в основном CD38-отрицательны, ученые не определили приоритет CD38 в качестве терапевтической мишени при рецидивирующем остром миелоидном лейкозе".
В текущем исследовании CD38-BIONIC связывается с CD38-положительными бластами. Это запускает высвобождение Т-клетками IFNy, который превращает незрелые лейкозные стволовые клетки из CD38-негативных в CD38-позитивные. Сконструированное антитело одним махом демаскирует все лейкозные клетки, подвергая их лечению.
Компактный формат BIONIC обеспечивает эффективную связь иммунной системы с CD38-положительным бластом, который стимулирует выработку IFNy. Лейкозные стволовые клетки реагируют на IFNy, что, в свою очередь, позволяет бионическому эффектору CD38-CD3 воздействовать на них.
Этот новый механизм и нацеливание с помощью доморощенного подхода позволят уничтожить бездействующие лейкозные стволовые клетки. Эрадикация лейкозных стволовых клеток снизит и даже устранит риск рецидива заболевания у пациентов с ОМЛ, но необходимо провести гораздо больше исследований, чтобы перевести доклинические исследования в рутинную практику.
Несмотря на недавно одобренные методы лечения, только 30% взрослых пациентов с ОМЛ выживают через пять лет после постановки диагноза. Более чем у половины пациентов после лечения наступает рецидив, и резистентность к лечению остается серьезной проблемой. Пациенты часто вынуждены оставаться в больнице, потому что их кровеносная и иммунная системы ослаблены раком и применяемыми методами лечения.
В то время как трансплантация стволовых клеток от донора костного мозга может продлить жизнь, многие пожилые пациенты не соответствуют требованиям из-за их подорванного здоровья или невозможности найти подходящего донора. Большинство пациентов с ОМЛ срочно нуждаются в менее токсичном и более эффективном лечении.
Blood
Чтобы преодолеть эту проблему, исследователи разработали антитело, связывающее Т-клетки, под названием CD38-BIONIC, которое создает мост между Т-клетками и лейкозными стволовыми клетками, экспрессирующими CD38, позволяя иммунной системе уничтожать раковые клетки. Не менее важно, что этот подход не повредил здоровые стволовые клетки крови на ранних стадиях или иммунные клетки в тканях человека или на моделях ОМЛ у мышей.
Когда лейкемия проникает в костный мозг, на ранних стадиях образуются аномальные клетки крови, называемые бластами, которые CD38-позитивны. Они быстро делятся, и на них легко воздействовать. Напротив, лейкозные стволовые клетки, которые формируют рак, упорно сопротивляются лечению и являются CD38-негативными.
"CD38 успешно использовался в качестве терапевтической мишени при множественной миеломе и других формах лейкоза", - сказала Флавия Пичиорри, доктор философии, M.S., которая руководила исследованием вместе с другими исследователями Джоном Уильямсом, доктором философии, и Гвидо Маркуччи, доктором медицины - все профессора City of Hope. "Однако, поскольку стволовые клетки при ОМЛ в основном CD38-отрицательны, ученые не определили приоритет CD38 в качестве терапевтической мишени при рецидивирующем остром миелоидном лейкозе".
В текущем исследовании CD38-BIONIC связывается с CD38-положительными бластами. Это запускает высвобождение Т-клетками IFNy, который превращает незрелые лейкозные стволовые клетки из CD38-негативных в CD38-позитивные. Сконструированное антитело одним махом демаскирует все лейкозные клетки, подвергая их лечению.
Компактный формат BIONIC обеспечивает эффективную связь иммунной системы с CD38-положительным бластом, который стимулирует выработку IFNy. Лейкозные стволовые клетки реагируют на IFNy, что, в свою очередь, позволяет бионическому эффектору CD38-CD3 воздействовать на них.
Этот новый механизм и нацеливание с помощью доморощенного подхода позволят уничтожить бездействующие лейкозные стволовые клетки. Эрадикация лейкозных стволовых клеток снизит и даже устранит риск рецидива заболевания у пациентов с ОМЛ, но необходимо провести гораздо больше исследований, чтобы перевести доклинические исследования в рутинную практику.
Несмотря на недавно одобренные методы лечения, только 30% взрослых пациентов с ОМЛ выживают через пять лет после постановки диагноза. Более чем у половины пациентов после лечения наступает рецидив, и резистентность к лечению остается серьезной проблемой. Пациенты часто вынуждены оставаться в больнице, потому что их кровеносная и иммунная системы ослаблены раком и применяемыми методами лечения.
В то время как трансплантация стволовых клеток от донора костного мозга может продлить жизнь, многие пожилые пациенты не соответствуют требованиям из-за их подорванного здоровья или невозможности найти подходящего донора. Большинство пациентов с ОМЛ срочно нуждаются в менее токсичном и более эффективном лечении.
Blood
Преодолевая проблемы, такие как лекарственная устойчивость и рецидивы лечения, характерные для пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), метод терапии может обеспечить менее токсичный и более эффективный подход для пожилых и пациентов, которым не подходит трансплантация стволовых клеток — в настоящее время единственное доступное лекарство от ОМЛ.