Парная работа лимфоцитов
19/02/2024
Победа на поле боя требует сочетания точного интеллекта и решительных бойцов. Но когда дело доходит до борьбы с раком, бойцы иммунной системы, Т-лимфоциты быстро теряют способность убивать и истощаются, в то время как дендритных клеток, обеспечивающих интеллект, становится недостаточно.
В исследовании, опубликованном в Cell, сотрудники Научного института Вейцмана (Израиль) представляют недавно разработанное антитело, которое связывает Т-клетки с дендритными клетками, создавая мощный иммунный ответ на раковые образования. Исследование открывает новое направление в иммунотерапии: разработка методов лечения, которые связывают различные клетки в иммунной системе, чтобы создать первоклассную боевую команду для победы над раком и другими заболеваниями.
В одном из наиболее известных методов иммунотерапии используются антитела, которые блокируют PD-1, регуляторный рецептор "контрольной точки", находящийся на поверхности Т-клеток. Когда этот рецептор экспрессируется в Т-клетках, к нему может прикрепляться белок, широко распространенный в среде опухоли, переводя Т-клетки в состояние, известное как истощение. Антитела к PD-1 препятствуют прикреплению этого белка к Т-клеткам и подавлению их, но многие онкологические больные не реагируют на это лечение; у многих других эффективность недолговечна.
Чтобы разработать более эффективную иммунотерапию, исследователи начали с вопроса, почему существующие методы лечения не дают результатов. Чтобы ответить на этот вопрос, они взяли образцы Т-лимфоцитов у двух мышиных моделей рака, которые прошли лечение антителами к PD-1.
Используя секвенирование одноклеточной ДНК и алгоритмы обработки больших данных, они исследовали почти 130 000 Т-лимфоцитов, некоторые из которых реагировали на лечение, а некоторые – нет. Удивительно, но группа Т-лимфоцитов, которые действительно ответили на лечение, экспрессировала гены, указывающие на взаимодействие с редкой популяцией дендритных клеток.
Дендритные клетки собирают информацию по всему организму, поглощая молекулы, принадлежащие злокачественным клеткам. Затем они сообщают о своих результатах Т-клеткам, тем самым предупреждая их об опухолевом росте и побуждая их к действию.
Предполагается, что антитела к PD-1 помогают активировать Т-клетки, которые борются с раковыми новообразованиями, но когда исследователи исследовали модель рака у мыши, у которой отсутствовали дендритные клетки, они обнаружили, что лечение антителами полностью утратило свою эффективность. Другими словами, они показали, что дендритные клетки жизненно важны для размножения и активации специфических Т-клеток в борьбе с раком и, следовательно, необходимы для успешного лечения в целом.
Эти результаты выявили ключевой недостаток существующих методов лечения: тот факт, что соответствующая популяция дендритных клеток редко присутствует в большинстве раковых образований и у большинства пациентов, которые в настоящее время лечатся антителами к PD-1. В этих условиях взаимодействие между этими клетками и Т-клетками, которые они активируют, происходит редко.
Это понимание проложило путь к созданию нового антитела под названием BiCE (Bisspecific DC-T Cell Engager), две ветви которого были разработаны для соединения двух разных типов клеток: одна ветвь связывается с Т-клетками, ингибируя рецептор PD-1, точно так же, как это делают существующие методы лечения; другая ветвь рекрутирует дендритные клетки из редкой популяции, которая жизненно важна для активации Т-клеток.
Создав свое антитело, авторы изучили механизм его действия. Когда они использовали флуоресцентные маркеры для маркировки антител и иммунных клеток мышей с раком кожи, которым было назначено новое лечение, они смогли наблюдать, как антитело физически связывает Т-клетки с дендритными клетками, увеличивая количество таких пар клеток вокруг ракового образования и в соседних лимфатических узлах.
Они также обнаружили, что пары клеток, созданные антителом, были активны и что они запускали иммунный ответ против роста. Более того, после лечения дендритные клетки, которые были соседними с раковым образованием, мигрировали в лимфатические узлы и соединились там с Т-клетками, чтобы поделиться информацией и активировать их.
Эффективность этого нового метода лечения была протестирована на нескольких мышиных моделях рака, включая агрессивный рак молочной железы, легких и кожи. Лечение новым антителом, по сравнению с существующим методом лечения, значительно снизило скорость роста рака кожи и легких.
Напротив, опухоли молочной железы, которые не реагировали на существующее лечение, также не реагировали на новое антитело. Исследователи полагают, что это происходит из-за очень небольшого количества активных дендритных клеток вокруг этих опухолей.
По мнению авторов, эта разработка дает надежду не только больным раком, которым необходимо активировать свою иммунную систему для борьбы с опухолевым ростом, но и людям с другими заболеваниями, такими как аутоиммунные заболевания, при которых требуется подавление иммунного ответа против собственного организма.
Cell
В одном из наиболее известных методов иммунотерапии используются антитела, которые блокируют PD-1, регуляторный рецептор "контрольной точки", находящийся на поверхности Т-клеток. Когда этот рецептор экспрессируется в Т-клетках, к нему может прикрепляться белок, широко распространенный в среде опухоли, переводя Т-клетки в состояние, известное как истощение. Антитела к PD-1 препятствуют прикреплению этого белка к Т-клеткам и подавлению их, но многие онкологические больные не реагируют на это лечение; у многих других эффективность недолговечна.
Чтобы разработать более эффективную иммунотерапию, исследователи начали с вопроса, почему существующие методы лечения не дают результатов. Чтобы ответить на этот вопрос, они взяли образцы Т-лимфоцитов у двух мышиных моделей рака, которые прошли лечение антителами к PD-1.
Используя секвенирование одноклеточной ДНК и алгоритмы обработки больших данных, они исследовали почти 130 000 Т-лимфоцитов, некоторые из которых реагировали на лечение, а некоторые – нет. Удивительно, но группа Т-лимфоцитов, которые действительно ответили на лечение, экспрессировала гены, указывающие на взаимодействие с редкой популяцией дендритных клеток.
Дендритные клетки собирают информацию по всему организму, поглощая молекулы, принадлежащие злокачественным клеткам. Затем они сообщают о своих результатах Т-клеткам, тем самым предупреждая их об опухолевом росте и побуждая их к действию.
Предполагается, что антитела к PD-1 помогают активировать Т-клетки, которые борются с раковыми новообразованиями, но когда исследователи исследовали модель рака у мыши, у которой отсутствовали дендритные клетки, они обнаружили, что лечение антителами полностью утратило свою эффективность. Другими словами, они показали, что дендритные клетки жизненно важны для размножения и активации специфических Т-клеток в борьбе с раком и, следовательно, необходимы для успешного лечения в целом.
Эти результаты выявили ключевой недостаток существующих методов лечения: тот факт, что соответствующая популяция дендритных клеток редко присутствует в большинстве раковых образований и у большинства пациентов, которые в настоящее время лечатся антителами к PD-1. В этих условиях взаимодействие между этими клетками и Т-клетками, которые они активируют, происходит редко.
Это понимание проложило путь к созданию нового антитела под названием BiCE (Bisspecific DC-T Cell Engager), две ветви которого были разработаны для соединения двух разных типов клеток: одна ветвь связывается с Т-клетками, ингибируя рецептор PD-1, точно так же, как это делают существующие методы лечения; другая ветвь рекрутирует дендритные клетки из редкой популяции, которая жизненно важна для активации Т-клеток.
Создав свое антитело, авторы изучили механизм его действия. Когда они использовали флуоресцентные маркеры для маркировки антител и иммунных клеток мышей с раком кожи, которым было назначено новое лечение, они смогли наблюдать, как антитело физически связывает Т-клетки с дендритными клетками, увеличивая количество таких пар клеток вокруг ракового образования и в соседних лимфатических узлах.
Они также обнаружили, что пары клеток, созданные антителом, были активны и что они запускали иммунный ответ против роста. Более того, после лечения дендритные клетки, которые были соседними с раковым образованием, мигрировали в лимфатические узлы и соединились там с Т-клетками, чтобы поделиться информацией и активировать их.
Эффективность этого нового метода лечения была протестирована на нескольких мышиных моделях рака, включая агрессивный рак молочной железы, легких и кожи. Лечение новым антителом, по сравнению с существующим методом лечения, значительно снизило скорость роста рака кожи и легких.
Напротив, опухоли молочной железы, которые не реагировали на существующее лечение, также не реагировали на новое антитело. Исследователи полагают, что это происходит из-за очень небольшого количества активных дендритных клеток вокруг этих опухолей.
По мнению авторов, эта разработка дает надежду не только больным раком, которым необходимо активировать свою иммунную систему для борьбы с опухолевым ростом, но и людям с другими заболеваниями, такими как аутоиммунные заболевания, при которых требуется подавление иммунного ответа против собственного организма.
Cell
Это одна из причин того, что большие перспективы иммунотерапии — нового поколения методов лечения, которые используют собственную иммунную систему организма для борьбы с раком, — не были реализованы в полной мере.