Перетягивание генов
16/10/2023
Некоторым пациентам с миелодиспластическими синдромами, такими как острый миелоидный лейкоз, помогает химиотерапевтический препарат децитабин, который останавливает рост опухоли. Но многие опухоли устойчивы к действию декатибина или становятся устойчивыми с течением времени.
В исследовании, опубликованном в журнале Development, авторы обнаружили, что децитабин заставляет различные участки ДНК вступать в борьбу за активатор гена, называемый H2A.Z. Если этого активатора гена слишком мало, экспрессия гена останавливается, что приводит к гибели клеток. Однако многие виды рака имеют очень высокий уровень H2A.Z, который может помочь им преодолеть это вызванное децитабином перетягивание каната, позволяя раку расти.
"Два года назад мы опубликовали статью, в которой идентифицировали различные подтипы рака молочной железы на основе количества H2A.Z в опухолях", - сказал Патрик Мерфи, доцент биомедицинской генетики и биологии в Медицинском центре Университета Рочестера и член программы Уилмота по генетике, эпигенетике и метаболизму, который руководил исследованиями. "Если наши результаты подтвердятся на людях, мы, возможно, сможем классифицировать пациентов на основе того, сколько H2A.Z содержится в их опухоли, а затем решить, будет ли эта терапия более или менее эффективной. Так что в конечном итоге его можно было бы использовать наряду с персонализированной медицинской диагностикой ".
H2A.Z — это гистон - класс белков, вокруг которых обвивается ДНК. Различные типы гистонов наматывают ДНК более плотно, сохраняя ее защищенной, или слабо, позволяя считывать ДНК и превращать ее в белки, которые выполняют многие функции клетки.
H2A.Z слабо связывает ДНК, помогая активировать близлежащие гены. Долгое время считалось, что он связывается только с участками ДНК, которые содержат код для белков. Однако Мерфи и аспирант Фанжу Мэн обнаружили, что H2A.Z также связывается с некодирующей "мусорной ДНК" рыбок данио.
"Именно тогда мы впервые начали задаваться вопросом, может быть, он делает не то, что мы думаем, или, может быть, он делает что-то дополнительное", - сказал Мерфи. "Мы всегда думали о H2A.Z как о факторе, который воздействует на гены и помогает их активировать. Поэтому, когда мы начали видеть это в разных местах, мы начали задавать больше вопросов".
Исследования, проведенные в начале 2000-х годов, намекнули на неясную связь между H2A.Z и децитабином. Более поздние исследования также показывают, что децитабин может активировать участки некодирующей "мусорной ДНК", но эти исследования не смогли объяснить, как именно это происходит.
Мерфи и Мэн проверили связь между децитабином и H2A.Z, используя эмбрионы рыбок данио. Лечение эмбрионов децитабином привлекло H2A.Z к некодирующим участкам ДНК, реактивировав их и отвлекая от кодирующей ДНК, что привело к снижению экспрессии генов, гибели клеток и задержке роста эмбриона. У эмбрионов, которые экспрессировали высокие уровни H2A.Z— имитирующие некоторые виды рака, было достаточно H2A.Z для связывания как в кодирующих, так и в некодирующих областях, а экспрессия генов и развитие эмбриона были нормальными.
Тот же эффект был замечен с токсичным химическим веществом под названием TDCIPP, которое широко используется в антипиренах и пестицидах и было обнаружено в моче человека и грудном молоке. Токсин заставил H2A.Z переключиться с кодирующих областей ДНК на некодирующие, снижая экспрессию генов и нарушая развитие эмбрионов. Но эмбрионы, которые сверхэкспрессировали H2A.Z смогли преодолеть перетягивание каната и были защищены от негативного воздействия токсина.
"Эти внешние стрессоры — децитабин и TDCIPP — нарушают важные аспекты клеточного механизма, вызывая гибель клеток", - сказал Мерфи. "Наше исследование выявляет критические уязвимости, которыми можно воспользоваться для улучшения будущих методов лечения рака".
Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, что этот механизм также имеет место у людей, и выяснить, как последовательности нежелательной ДНК способны захватывать H2A.Z. В качестве первого шага в этом направлении Мерфи и Мэн вскоре изучат этот механизм в эмбриональных стволовых клетках мыши, что позволит перейти к млекопитающим.
Development
"Два года назад мы опубликовали статью, в которой идентифицировали различные подтипы рака молочной железы на основе количества H2A.Z в опухолях", - сказал Патрик Мерфи, доцент биомедицинской генетики и биологии в Медицинском центре Университета Рочестера и член программы Уилмота по генетике, эпигенетике и метаболизму, который руководил исследованиями. "Если наши результаты подтвердятся на людях, мы, возможно, сможем классифицировать пациентов на основе того, сколько H2A.Z содержится в их опухоли, а затем решить, будет ли эта терапия более или менее эффективной. Так что в конечном итоге его можно было бы использовать наряду с персонализированной медицинской диагностикой ".
H2A.Z — это гистон - класс белков, вокруг которых обвивается ДНК. Различные типы гистонов наматывают ДНК более плотно, сохраняя ее защищенной, или слабо, позволяя считывать ДНК и превращать ее в белки, которые выполняют многие функции клетки.
H2A.Z слабо связывает ДНК, помогая активировать близлежащие гены. Долгое время считалось, что он связывается только с участками ДНК, которые содержат код для белков. Однако Мерфи и аспирант Фанжу Мэн обнаружили, что H2A.Z также связывается с некодирующей "мусорной ДНК" рыбок данио.
"Именно тогда мы впервые начали задаваться вопросом, может быть, он делает не то, что мы думаем, или, может быть, он делает что-то дополнительное", - сказал Мерфи. "Мы всегда думали о H2A.Z как о факторе, который воздействует на гены и помогает их активировать. Поэтому, когда мы начали видеть это в разных местах, мы начали задавать больше вопросов".
Исследования, проведенные в начале 2000-х годов, намекнули на неясную связь между H2A.Z и децитабином. Более поздние исследования также показывают, что децитабин может активировать участки некодирующей "мусорной ДНК", но эти исследования не смогли объяснить, как именно это происходит.
Мерфи и Мэн проверили связь между децитабином и H2A.Z, используя эмбрионы рыбок данио. Лечение эмбрионов децитабином привлекло H2A.Z к некодирующим участкам ДНК, реактивировав их и отвлекая от кодирующей ДНК, что привело к снижению экспрессии генов, гибели клеток и задержке роста эмбриона. У эмбрионов, которые экспрессировали высокие уровни H2A.Z— имитирующие некоторые виды рака, было достаточно H2A.Z для связывания как в кодирующих, так и в некодирующих областях, а экспрессия генов и развитие эмбриона были нормальными.
Тот же эффект был замечен с токсичным химическим веществом под названием TDCIPP, которое широко используется в антипиренах и пестицидах и было обнаружено в моче человека и грудном молоке. Токсин заставил H2A.Z переключиться с кодирующих областей ДНК на некодирующие, снижая экспрессию генов и нарушая развитие эмбрионов. Но эмбрионы, которые сверхэкспрессировали H2A.Z смогли преодолеть перетягивание каната и были защищены от негативного воздействия токсина.
"Эти внешние стрессоры — децитабин и TDCIPP — нарушают важные аспекты клеточного механизма, вызывая гибель клеток", - сказал Мерфи. "Наше исследование выявляет критические уязвимости, которыми можно воспользоваться для улучшения будущих методов лечения рака".
Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, что этот механизм также имеет место у людей, и выяснить, как последовательности нежелательной ДНК способны захватывать H2A.Z. В качестве первого шага в этом направлении Мерфи и Мэн вскоре изучат этот механизм в эмбриональных стволовых клетках мыши, что позволит перейти к млекопитающим.
Development
Исследователи из Онкологического института Уилмота обнаружили "геномное перетягивание каната" в исследованиях на животных, которое может влиять на то, насколько хорошо определенные пациенты — или определенные виды рака — реагируют на децитабин.