Потенциальное лечение овариального рака
11/12/2023
Чтобы определить потенциальные терапевтические мишени и доклинические лекарственные препараты-кандидаты для лечения рака яичников, исследователи о института органической химии Академии наук Китая разработали новые низкомолекулярные ингибиторы CPSF3, ключевого модуля комплекса фактора специфичности расщепления и полиаденилирования (CPSF), который катализирует сращивание пре-мРНК и регулирует прекращение транскрипции.
Рак яичников является самым смертоносным раком в гинекологии и часто диагностируется на поздней стадии. При лечении рака яичников хирургическое вмешательство и системная химиотерапия могут незначительно улучшить выживаемость, в то время как таргетная терапия ингибиторами PARP эффективна у ограниченного числа больных раком яичников.
Рак яичников часто характеризуется частыми изменениями числа копий и нарушением регуляции экспрессии генов, что делает транскрипцию потенциальной точкой атаки для медикаментозной терапии.
Китайские ученые систематически исследовали регуляторные функции комплекса CPSF при раке яичников и показали, что рак яичников уникально зависит от механизма прекращения транскрипции, где необходима эндонуклеазнаяактивность CPSF3.
Основываясь на сообщениях о противомикробных или противоопухолевых средствах, которые имеют общую бензоксаборольную составляющую, авторы работы предположили, что группы оксаборола могут взаимодействовать с каталитическими ионами цинка CPSF3.
Используя эти знания, они в конечном итоге разработали мощные, селективные, биодоступные и переносимые ингибиторы CPSF3, включая HQY426. Последний ингибитор и его аналоги проявляли очень мощные антипролиферативные эффекты в различных линиях клеток рака яичников и эффективно подавляли рост опухоли рака яичников in vivo в качестве отдельного средства или в комбинации с цисплатином или ингибиторами PARP.
Для сравнения, ранее сообщалось, что ингибиторы CPSF3 были практически неактивны. Более того, точечной мутации ключевых остатков в каталитическом сайте CPSF3 было достаточно для придания устойчивости к HQY426 и аналогам в клетках яичников, что дополнительно подтверждает специфичность этих целевых ингибиторов.
В заключение, открытие этих ингибиторов помогает установить CPSF3-зависимое прекращение транскрипции как ключевой механизм, который подвержен терапевтическому вмешательству. Это также обеспечивает перспективный класс борсодержащих препаратов для целенаправленной разработки противоопухолевых препаратов.
Science Advances
Рак яичников часто характеризуется частыми изменениями числа копий и нарушением регуляции экспрессии генов, что делает транскрипцию потенциальной точкой атаки для медикаментозной терапии.
Китайские ученые систематически исследовали регуляторные функции комплекса CPSF при раке яичников и показали, что рак яичников уникально зависит от механизма прекращения транскрипции, где необходима эндонуклеазнаяактивность CPSF3.
Основываясь на сообщениях о противомикробных или противоопухолевых средствах, которые имеют общую бензоксаборольную составляющую, авторы работы предположили, что группы оксаборола могут взаимодействовать с каталитическими ионами цинка CPSF3.
Используя эти знания, они в конечном итоге разработали мощные, селективные, биодоступные и переносимые ингибиторы CPSF3, включая HQY426. Последний ингибитор и его аналоги проявляли очень мощные антипролиферативные эффекты в различных линиях клеток рака яичников и эффективно подавляли рост опухоли рака яичников in vivo в качестве отдельного средства или в комбинации с цисплатином или ингибиторами PARP.
Для сравнения, ранее сообщалось, что ингибиторы CPSF3 были практически неактивны. Более того, точечной мутации ключевых остатков в каталитическом сайте CPSF3 было достаточно для придания устойчивости к HQY426 и аналогам в клетках яичников, что дополнительно подтверждает специфичность этих целевых ингибиторов.
В заключение, открытие этих ингибиторов помогает установить CPSF3-зависимое прекращение транскрипции как ключевой механизм, который подвержен терапевтическому вмешательству. Это также обеспечивает перспективный класс борсодержащих препаратов для целенаправленной разработки противоопухолевых препаратов.
Science Advances
Эта работа была опубликована в Science Advances 22 ноября.